Onder die loep: baie sterk API's en giftige loonvragte

Dr William Sanders bespreek tendense in die ontwikkeling en vervaardiging van uiters kragtige aktiewe farmaseutiese bestanddele (HPAPI's) en giftige loonvragte vir antilichaamgeneeskonjugate (ADC's).

Hoe het onlangse veranderinge in die farmaseutiese bedryf kontrakvervaardigingsorganisasies (CMO's) beïnvloed, spesifiek met betrekking tot HPAPI's?

In die afgelope 15 jaar is daar 'n beduidende verskuiwing in die fokus op medikasie teen kanker. As gevolg hiervan het die aandeel HPAPI's en ADC's in die onderskeie pypleidings van die meeste farmaseutiese ondernemings dramaties toegeneem. Hierdie toename in die kliniese pyplyn van HPAPI's en ADC's het die eise aan vennote vir die vervaardiging van kontrakte verander en die behoefte aan 'n baie kragtige hanteringsvermoë verhoog. Die resultaat is 'n wêreldwye tekort aan produksiekapasiteit, langer deurlooptye tot projekinisie en langer vertragings in die vordering van geneesmiddelkandidate deur die kliniese pyplyn.

'N Globale begrip van die toksikologie van sterk potente materiale het eksponensieel toegeneem namate die kliniese pyplyn uitgebrei het. Die verkryging en analise van 'n wyer spektrum toksikologiese gegewens het gelei tot 'n strenger toewysing van blootstellingsbeperkings en die implementering van strenger bedryfshigiëne-praktyke wat ontwerp is om werkersveiligheid te verhoog. Die kombinasie van 'n groter aantal HPAPI's, 'n meer deeglike begrip van toksisiteit en beperkte vermoë om hoogs kragtige verbindings in die CMO-industrie te hanteer, beklemtoon die perke van CMO's om aan die aanbodverwagtinge van hul farmaseutiese kliënte te voldoen.

Hoe verander prosesontwikkelingsfilosofie as gevolg daarvan?

Proseschemie self verander nie as gevolg van die sterkte van die verbindings wat ondersoek word nie. Reaksie-optimalisering, kritiese prosesparameterevaluering en robuustheid van prosesse is relevant ongeag die saamgestelde sterkte. In die meeste gevalle benodig kommersiële HPAPI's en ADC's relatief klein hoeveelhede API op die hoogste vraag. Hierdie werklikheid open 'n verskeidenheid verwerkingstegnieke wat tipies as onversoenbaar beskou word (bv. Kolomchromatografiese suiwering) met die kommersiële produksie van meer tradisionele, minder kragtige API's. Alhoewel die vereistes vir chemiese ontwikkeling van HPAPI's soortgelyk aan of selfs minder beperkend kan wees as tradisionele API's, is 'n intieme begrip van produksietegnieke vir geslote stelsels en insluitingstegnologieë noodsaaklik vir die vervaardiging van HPAPI's. Fasiliteitontwerp, isolasietegnologieë en algemene produksiepraktyke kan beperkender wees ten opsigte van hanteringsprosedures in vergelyking met dié wat gebruik word in tipiese API-vervaardiging. Noukeurige oorweging van materiaal- en toerustingvloei moet 'n integrale deel van die ontwikkelingsfase wees en in die produksieplan opgeneem word. Daarbenewens is deurlopende evaluering van nuwe tegnologieë en tegnieke vir die bevalling gedurende die ontwikkelingsfase van kritieke belang vir sukses.

Watter sleuteltegnologieë is belangrik vir die vervaardiging van HPAPI?

Isolatorontwerp, laboratoriumontwerp en praktyk is van kritieke belang vir die veilige vervaardiging van HPAPI's. Aan die einde van die 20ste eeu was die beperkingsvermoë in die CMO-industrie baie beperk en is algemene gebruik wat destyds gebruik is, verbeter om verbindings te bevat wat gebaseer is op die toksologiese assesserings wat ontwikkel is. Die ontwikkeling van tegnologie en kundigheid het werkersveiligheid dramaties verbeter, maar dit het 'n ooreenstemmende toename in die koste van die ontwerp, konstruksie en bedryf van fasiliteite. In die vroeë 2000's was daar slegs 'n klein gedeelte van Merck © se SAFC® portefeulje bestaan ​​uit HPAPI's of giftige loonvragte. Vandag is 'n beduidende deel van Merck © se SAFC® portefeulje benodig HPAPI-insluiting. Hierdie tendens is in die algemeen van toepassing op die bedryf, wat lei tot beduidende beleggings in opgradering van fasiliteite wat nodig is vir kontrakvervaardigers wat in die HPAPI-ruimte wil meeding. Hoewel die aanpassing van tradisionele verwerkingstegnieke om die bevalling te maksimeer 'n belangrike fokuspunt in die vervaardiging van HPAPI is, is nuwe tegnologieë soos vervaardiging van deurlopende vloei (CFM) baie belowend, waar geslote stelsels gebruik kan word om die tradisionele insluitingspraktyke te verbeter. CFM is baie aantreklik vir HPAPI-produksie en bied 'n geweldige belofte vir
chemiese prosesontwikkelings- en ingenieursgroepe ervaar om toekomstige prosesse te ontwerp wat veiliger en doeltreffender is.

Watter ander implikasies van groter toksisiteite en groter fokus op industriële higiëne-praktyke is belangrik om te herken?

Die belangrikste implikasie is dat die bedrywighede van die HPAPI-eenheid langer duur. Baie bedrywighede met geslote stelsels is beperkend en vergroot die tydsduur in vergelyking met historiese eenheidsbedrywighede. Uiteindelik kan dit tot duurder vervaardigingsprosesse lei. Ongeag, werkers se veiligheid vereis altyd verhoogde oorweging en regverdiging van die koste. Farmakliënte moet bewus wees van die moontlikheid van langer levertye vir HPAPI-middel en ADC-lading. Uiteindelik oorskry die belofte van hierdie nuwe behandelings, die verhoogde doeltreffendheid, veiligheid en beter pasiëntuitkomste, enige ekstra koste wat daaraan verbonde is om die veiligheid te verseker van diegene wat die belowendste medisyne van die toekoms moet vervaardig.

Dr William Sanders

Will is die direkteur van prosesontwikkeling by Millipore Sigma se Madison, WI SAFC® fasiliteit en was direk betrokke by die ontwikkeling van 'n verskeidenheid kommersiële HPAPI's met klein molekule en giftige loonvragte vir ADC's. Hy is 'n sintetiese organiese chemikus van opleiding en het 'n PhD aan die Universiteit van Wisconsin. Hy het meer as 20 jaar ondervinding in beide medisinale en proseschemie, en die afgelope 14 jaar was hy in MilliporeSigma in Madison, WI en Gillingham, UK. Sy huidige belangstellings sluit in die implementering van 'n outomatiese ontwikkelingsplatform, PAT en omvattende oplossings vir databestuur in prosesontwikkeling.